Фармакодинамика:
Препарат Диклофенак содержит диклофенак натрия, вещество нестероидной структуры, оказывающее выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.
Основным механизмом действия диклофенака, установленным в исследованиях, считается торможение синтеза простагландинов, которые играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.
In vitro диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при применении у человека, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.
При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния.
При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боль (как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.
Данная лекарственная форма особенно применима у пациентов, которым требуется длительный прием препарата в дозе 100мг в сутки.
Фармакокинетика:
- Всасывание
Судя по количеству выводимого почками неизмененного диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приема таблетки пролонгированного действия. покрытой пленочной оболочкой, из нее высвобождается и всасывается такое же количество действующего вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 82% от значения этого же показателя после приема таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта, "первого прохождения" через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением действующего вещества. Так как действующее вещество медленнее высвобождается из таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой, то максимальная концентрация диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
После приема таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой, 100 мг, максимальная концентрация диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 часа; среднее значение ее составляет 0,5 мкг/мл (1,6 мкмоль/л.). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание действующего вещества из таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, и его системную биодоступность.
В течение 24 часов наблюдения после приема таблетки пролонгированного действия, покрытой пленочной оболочкой, 100 мг концентрация диклофенака в плазме крови составляет в среднем 13 нг/мл (40 нмоль/л). Количество всасывающегося действующего вещества находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Так как при "первом прохождении" через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) после приема таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, примерно в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.
После повторных приемов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время диклофенаком натрия в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 100 мг 1 раз в день.
- Распределение
Связь с белками сыворотки крови - 99,7%, преимущественно с альбумином (99,4%). Кажущийся объем распределения составляет 0,12-0,17 л/кг.
Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2-4 часа позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 часов. Через 2 часа после достижения максимальной концентрации в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 часов.
Дикофенак был обнаружен в низких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке одной из кормящих матерей. Предполагаемое количество диклофенака, попадающего с грудным молоком в организм ребенка эквивалентно 0,03 мг/кг/сутки.
- Биотрансформация/Метаболизм
Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронирования неизменной молекулы, но преимущественно посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3`-гидрокси-, 4`-гидрокси-, 5-гидрокси-, 4`5-гидрокси- и 3`-гидрокси-4`-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.
- Выведение
Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263+56 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет 1-2 часа. Период полувыведения 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 часа. Один из метаболитов, 3`-гидрокси-4`-метокси-диклофенак, имеет более длительный период полувыведения, однако этот метаболит полностью неактивен.
Около 60% дозы препарата выводится почками в виде глюкуроновых конъюгатов неизменного действующего вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизменном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.
Концентрация действующего вещества в плазме крови линейно зависит от величины принятой дозы.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Всасывание, метаболизм и выведение диклофенака не зависят от возраста. У детей концентрации диклофенака в плазме крови при применении эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.
Однако, у некоторых пациентов пожилого возраста после 15-минутной внутривенной инфузии отмечено увеличение концентрации диклофенака в плазме крови на 50% по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев более молодого возраста. У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизменного действующего вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.
У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов с сохранной функцией печени.